تست های مولکولی:
تست های مولکولی در بررسی بیماران با سرطان سلول غیر کوچک خیلی اهمیت دارند به خصوص آنهایی که متاستاز دادند اینها شامل EGFR و ALK می باشد. همچنین در سرطان هایی که با ادنوکارسینوما با ید ناهنجاری های ژنتیک هم تست شود. در حال حاضر داروهای مهار کننده گیرنده EGFR شامل ارلوتینیب و جفیتینیب و داروهای مهار کننده ALK سریزوتینیب و سریتینیب می باشد. در آمریکا تست جهش کوباس EGFR برای بیماران سرطانی غیر سلول های کوچک استفاده می شود. که بتوانند ارلوتینیب را به عنوان درمان اولیه استفاده کنند. در یک مطالعه نشان داده شد که استفاده از ارلوتینیب برای آن دسته از بیمارانی که جهش EGFR داشتند و اگزون 19 از بین رفته بود یا اگزون 21 با جهش جایگزین شده بود. و طول عمر این بیماران از 5.4 ماه به 10.4 ماه افزایش یافته بود. جهش Ras نیز می تواند انجام شود که در صورت وجود آن نشان دهنده بیماری خشن و پیش رونده و پیش آگهی بد می باشد. داروهایی مثل سلومتینیب به اضافه دو سه تاکسل در حال آزمایش هستند. EGFR بر روی تعداد زیادی از سرطان های سلول غیر کوچکی دیده می شود و شامل مهار کننده های تیروزین کیناز EGFR ( جفیتنیب و ارلوتینیب یا تارسیبا یا همان TKIs ) می باشد. مطالعات بیشتر نشان داده که پاسخ به TKIs در بیمارانی که جهش در EGFR – TK داشتند به خصوص آنهایی که اکسون 19 آنها از بین رفته و اکسون 21 و 18 جایگزین شده است، جواب های خوبی داده است. متاسفانه جهش اکسون 20 همراه با مقاومت به TKI ها است.
به طور کلی جهش های EGFR در بیماران ادنوکارسینوما که سیگاری نبودند و بیشتر خانم ها با نژاد آسیایی دیده می شود. جهش ها همراه هستند با مایکروپاپیلری و نوع لپیدیک که قبلا برونکوآلواولار شناخته می شدند و در 50 درصد از بیماران آسیایی دیده می شوند.
استفاده از EGFR – TKIs مثل جفیتنیب و ارلوتینیب و آفاتینیب در بیماران ادنوکارسینوما که جهش EGFR داشتند استفاده می شود. سیتوکسی مب به نظر می رسد یک موتاسیون مستقل EGFR می باشد.
جهش KRAS در ادنوکارسینوم و تقریبا در 25 درصد از موارد دیده می شود و بیشتر در کسانی است که سیگار می کشند و با پیش آگهی بد و مقاومت به داروهای EGFR – TKIs همراه است .
فیوژن بین EML4 و ALK در بین 2 تا 7 درصد از بیماران ادنوکارسینوم دیده می شود. و بیشتر در کسانی است که سیگاری نیستند این بیماران به داروهای EGFR جواب نمی دهند و باید از مهار کننده های ALK مثل سیروزتینیب و سیریتینیب و بریگاتینیب استفاده شود.
تغییرات در ژن ROS1 در سرطان های مختلف از جمله سرطان های سلولی غیر کوچک در حدود یک درصد از بیماران دیده می شود.
در اینجا داروهای که EGFR را هدف قرار می دهند را مورد بررسی قرار می دهند اول جفیتینیب ، این دارو در 2015 برای بیماران متاستاتیک سرطان سلول غیر کوچکی که آکسون 19 از بین رفته بود یا آکسون 21 جایگزین شده بود مورد تایید قرار گرفت. و نشان داد که در مجموع در 50 درصد از این بیماران پاسخ دیده می شود با پاسخ متوسط 6 ماه.
یک مطالعه جفیتینیب را با کربوپلاتین / پاکلیپکسل مقایسه کرد. کسانی که جفیتینیب گرفته بودند 67 درصد پاسخ دادند با طول عمر 9.6 ماه در گروه کربوپلاتین فقط 41 درصد پاسخ دادن و طول مدت زندگی 5.5 ماه بود. بنابراین در گروه اول طول عمر به طور متوسط 10.8 ماه و در گروه دوم 5.4 بود. بنابراین در بیماران سرطان ریه با سلول غیر کوچکی که جهش EGFR دارند اولین دارو باید جهش EGFR را هدف قرار دهد(آنهایی که ادنوکارسینوم دارند).
در 2013 ارلوتینیب به عنوان اولین داروی کسانی که جهش EGFR در اکسون 19 و 21 دارند به تصویب رسید. در کسانی که جهش کوباس EGFR دارند اولین دارو ارلوتینب می باشد.
آفاتینب یک مهار کننده تیروزین کیناز می باشد و در سال 2013 به عنوان داروی ردیف اول برای جهش های EGFR در اکسون های 19 و 21 به تصویب رسید. در سال 2018 این دارو برای جهش های EGFR غیر مقاوم تصویب شد. در مقایسه بین آفاتینیب با پمترکسید / سیسپلاتین گروه اول 11.1 ماه زنده ماندند در مقایسه با گروه دوم که 6.9 ماه زنده ماندند. دو تا از شایع ترین جهش های EGFR که شامل از بین رفتن آکسون 19 یا L858R هستند و آفاتینیب گرفتند در حدود 13.6 ماه زنده ماندند در مقابل 6.9 ماه که داروهای معمولی گرفتند. بنابراین آفاتینیب برای آن دسته از بیماران متاستاتیک که تومورشان تغییرات در EGFR در L861Q و G719X یا S7681 می باشد در ردیف اول درمانی محسوب می شود.
در مقابل یک ارتباط بین جهش های EGFR و پاسخ به داروهای EGFR-TKI وجود دارد ولی جهش EGFR نمی تواند پاسخ به درمان با آنتی بادی های ضد EGFR به نام سیتوکسی مب را پیش بینی کند.
مطالعه ای نشان داد که جهش EGFR می تواند نشان بدهد که بیماران سرطانی متاستاتیک به سیتوکسیمب و همراه با کیموتراپی ممکن است جواب بدهند ولی فعلا سیتوکسی مب فقط برای سرطان های کولن و سر و گردن تصویب شده است. در 2015 داروی به نام NECITUNUMAB برای بیماران سرطانی متاستاتیک اسکواموس با ترکیب جمسیتابین و سیس پلاتین به تصویب رسید. این دارو آنتی بادی ضد EGFR است. تقریبا در نیمی از بیماران که به EGFR-TKI مقاوم هستند جهش T790M دیده می شود. اما قطع درمان می تواند به گسترش بیماری بدون ملاحظه به جهش گفته شده منجر شود.بنابراین وجود این جهش ضرورتا به معنای قطع درمان EGFR-TKI نیست اولین دارویی که این جهش یعنی T790M را مهار می کند به نام OCOSIMERTINIB در سال 2017 به تصویب رسید و برای کسانی که جهش گفته شده را دارند استفاده می شود.
داروهای KRAS : تست این جهش می تواند به ما بگوید که آیا بیمار برای درمان های TKI مناسب است یا نه. جهش KRAS موجب کاهش پاسخ به داروهای EGFR-TKI می شود.
ALK ، یک مطالعه نشان داد که استفاده از مهار کننده ALK به نام سریزوتینیب به عنوان درمان لایه ی دوم زندگی یک ساله شان 70 درصد است و زندگی دو ساله شان 55 درصد است. این اطلاعات نشان می دهد که وجود ژن فیوژن ALK موجب بدتر شدن پیش آگهی نمی شود و استفاده از سریزوتینب موجب بهبود پیش آگهی بیماران می شود. در واقع بیمارانی که فیوژن EML4 – ALK دارند همگی بیماریشان علیرغم استفاده از داروهای ردیف اول پیشرفت می کند و به سریزوتینب حدود 50 تا 60 درصد جواب می دهد. بنابراین تست ALK برای همه بیماران ادنوکارسینوم ها توصیه می شود که در صورت مثبت بودن سریزوتینب برای آنها استفاده شود. یک داروی دیگر از این دسته سریتینب هستند که در 2014 برای بیماران با جهش ALK و متاستاتیک در سرطان های سلول غیر کوچکی تصویب شد. به خصوص آنهایی که به سریزوتینب مقاوم بودند.
مطالعات نشان می دهد که سریتینب می تواند در بیمارانی که جهش های مقاومتی به سریزوتینب دارند غلبه کند. در سال 2017 سریتینب برای بیماران سرطانی غیر کوچک و متاستاتیک به عنوان داروی ردیف اول تصویب شد. مطالعه اسند 4 نشان داد که بیمارانی که سریتینب استفاده کرده بودند 16.6 ماه زنده ماندند در مقابل 8.1 ماه در بیمارانی که شیمی درمانی شدند. بنابراین متوسط زندگی در بیمارانی که سریتینب دریافت می کنند 24 ماه و در کسانی که شیمی درمانی استفاده کردند 11 ماه می باشند. در کسانی که بیماری شان روی سریزوتینب پیشرفت می کند یا نمی توانند آن را تحمل کنند در آ»ریکا در سال 2017 الکتینیب تصویب شد. در مطالعه الکس این دارو در مقابل سریزوتینب قرار گرفت متوسط زنده ماندن با این دارو 26 ماه در مقابل 10 ماه با سریزوتینب بود. متوسط پاسخ به این دارو 79 درصد در مقابل 72 درصد با سریزوتینب بود. در سال 2017 هم BRIGATINIB برای آنهایی که به سریزوتینب تحمل نداشتند تصویب شد. در 2018 هم لرالاتینب برای بیمارانی که علی رغم گرفتن سریزوتینب پیشرفت داشتند تصویب شد. در سال 2016 سریزوتینب برای بیماران متاستازیک که جهش ROS/1 داشتند تصویب شد. ENTRECTINIB هم در سال 2019 در بیماران متاستاتیک که ROS1 شان مثبت بود تصویب شد.
داروهای هدف دهنده RET دارویی به نام سلپرکاتینیب در سال 2020 برای بیماران متاستاتیک تصویب شد.
تست های ژنتیکی:
تست جهش EGFR در اکسون 18 تا 21 در همه ی ادنوکارسینوم های پیشرفته کمک می کند به اینکه ببینیم بیمار به داروهای EGFR-TKI جواب می دهد یا باید انجام شود. به طور روتین KRS توصیه نمی شود ولی اگر انجام شود می تواند به ما بگوید که به داروهای EGFR-TKI مقاوم است. هنوز مشخص نیست که آیا جهش EGFRT790M که ممکن است نشان دهد که بیمار به داروهای EGFR-TKI مقاوم است باید انجام شود یا نه. در سال 2013 ارلوتینب به عنوان درمان اولیه تومورهای سلول غیر کوچکی که اکسون 19 شان از بین رفته بود و اکسون 21 جایگزین شده بود به تصویب رسید. استفاده ردیف اول از این دارو برای کسانی است که تست جهش کوباس ای جی اف آر انجام می دهد.
یک مطالعه EURTKA نشان داد که کسانی که جهش فوق را یعنی اکسون 19 و 21 را دارند وقتی که ارلوتینب استفاده می کنند ده ماه زنده می مانند در حالی که آنهایی که شیمی درمانی استفاده می کنند 5.4 ماه. در سال 2013 آفاتینب برای داروی ردیف اول سرطان های غیر کوچکی و متاستاتیک که موتاسیون اکسون 19 و 21 را داشتند تصویب شد.