شیمی درمانی:
فقط 30 تا 35 درصد از بیماران سرطان سلول غیر کوچکی در مرحله ای هستند که با جراحی درمان می شوند. به علاوه 50 درصد از بیماران که جراحی می شوند دریک زمانی سرطانشان عود می کند. بنابراین تقریبا 80 درصد از بیماران در مرحله ای از بیماری مجبورند که شیمی درمانی استفاده کنند. در حال حاضر شیمی درمانی تنها نقشی در درمان تسکینی این سرطان ها ندارند. بعضی از مطالعات کمی سود را برای شیمی درمانی پس از عمل جراحی 2A – 2B – 3A نشان می دهند و تقریبا بهبود زنده ماندن را 5 تا 10 درصد افزایش می دهد در حال حاضر شیمی درمانی ادجوونت در مردان مسن مرحله 3A که جراحی شدند چون همراه با سودی یست داده نمی شوند.
برخی مطالعات کوچک نشان می دهد که شیمی درمانی نئوادجونت به طور مثال شیمی درمانی قبل از جراحی طول عمر بیماران را در مرحله 3A بهبود می بخشد.
شیمی درمانی ممکن است بخشی از درمان تسکینی در مرحله 3B و 4 باشد. افرادی که برای شیمی درمانی در مراحل پیش رفته متناسبند آنهایی هستند که اسکور عملی خوبی داشته باشند.
- اسکور صفر ، فرد طبیعی است معادل 90 تا 100 درصد اسکور کارونفسکی است.
- اسکور یک ( ZUBROD ) ، بیماری بدون کاهش فعالیت های روزانه است. معادل 70 تا 80 درصد در اسکور کورفسکی است.
- اسکور دو، در روی صندلی یا تخت کمتر از پنجاه درصد از زمان های که قابل راه رفتن هستیم می باشد. این اسکور معادل 50 تا 60 درصد اسکور کارنوفسکی است.
- اسکور سه، اگر مریض در بیش از 50 درصد ساعات که می تواند راه برود روی صندلی یا تخت خواب باشد که معادل 30 تا 40 درصد اسکور کارونوفسکی است.
- اسکور چهار، بیمار نمی تواند از تخت خواب بیرون رود و معادل 10 تا 20 درصد اسکور کارنوفسکی است.
16 مطالعه بزرگ نشان دادند که شیمی درمانی موجب بهبود زندگی بیماران می شود. کسانی که شیمی درمانی می گیرند در سال اول 29 درصد زنده هستند و آنهایی که نمی گیرند 20 درصد زنده هستند. شیمی درمانی کیفیت زندگی را کم نمی کند.
سرطان های سلول غیر کوچکی به صورت متوسطی به شیمی درمانی حساس هستند و یک عامل شیمی درمانی حدود 15 درصد جواب می دهد. عوامل جدیدتر مثل جمسیتابین ، پمترست، دوستاکسل و وینورلبین بهتر عمل می کنند و جواب 20 تا 25 درصد می دهد. یک مطالعه بزرگ نشان داد که در افرادی که بالاتر از 75 سال هستند و استیج 3 هستند می توانند رادیو تراپی تنها یا رادیو تراپی و شیمی درمانی پشت سرهم پیشنهاد شود. در افرادی که بالاتر از 65 هستند هم شیمی درمانی ادجونت به خوبی افراد جوان عمل می کند. افراد بالای 80 سال بهتر است شیمی درمانی دریافت نکنند چون عوارضش بیشتر است.
هیستولوژی این سرطان ها بر روی پاسخ به شیمی درمانی تاثیری ندارد. اما مطالعه ای نشان داد که بیمارانی که سرطان غیر اسکوآموس داشتند و سیس پلاتین / پم ترکسید در مقابل سیس پلاتین / جم سیتابین برای ادنوکارسینوم متوسط سن برای درمان اولی 12.6 ماه و برای دومی 10.9 ماه بود و برای لارج سل کارسینوم به ترتیب 10.4 ماه در مقابل 6.7 ماه بود.
اگرچه شیمی درمانی با اساس پلاتینیوم در حال حاضر درمان استاندارد این نوع سرطان هاست شواهد نشان می دهد که آنهایی که به پلاتینیوم مقاوم هستند دارای مشکل ژنتیکی می باشند.
درمان ثانویه شیمی درمانی برای بیمارانی که به شیمی درمانی خط اول جواب خوبی دادند نمره عملکرد خوبی دارند و بین شیمی درمانی و بازگشت سرطان زمان طولانی بوده است اینها می توانند شیمی درمانی ثانویه دریافت بکنند.
در حال حاضر استاندارد درمان در بیمارانی که عملکرد وبی دارند وزن کمی از دست دادند و استیج 3A هستند ولی قابل جراحی نیستند ترکیب شیمی درمانی و رادیو تراپی توصیه می شود. بهتر است اگر بیمار تحمل می کند این دو همزمان داده شود. چراکه اگر همزمان داده شوند 17 ماه در 21 درصد از بیماران زنده می مانند ولی اگر همزمان داده نشوند در 12 درصد از بیماران 14 ماه زنده می مانند.
اگر یک شیمی درمانی بعد از درمان شیمی درمانی و رادیوتراپی داده شود متوسط سن 5 ساله در 29 درصد از بیماران 26 ماه خواهد بود.
در سال های اخیر پیشرفت های زیادی در زمینه این نوع سرطان ها به دست آمده است همه این سرطان ها برای جهش های EGFR – KRAS – ALK – ROS1 – PDL1 باید تست شوند. در مورد EGFR باید تست EGFR – TKR ها مثل از بین رفتن اکسون 19 یا جهش آن ( L858R ) مورد بررسی قرار بگیرد. T790M و محل آکسون 20 همراه هستند با کاهش جواب به داروها.
بیماران با ادنوکارسینوما و جهش های EGFR با حساسیت TKI باید به عنوان خط اول درمان بدون شیمی درمانی استفاده شود.
- برای تومارهایی که جهش EGFRT790M دارند اسیمرتینب یا تاگریسو باید داده شود.
- سیتوکسیمب که آنتی بادی ضد EGFR هست باید به همراه شیمی درمانی استفاده شود.
ادنوکارسینوما با ALK مثبت معمولا در کسانی که سیگاری نیستند یا کم سیگار می کشند دیده می شوند. این بیماران از EGFR – TKI بهره ای نمی برند.
درمان با جهش BRAF با دابراتنیب به همراه ترامتینیب می باشد.
برای بیماران با فیوژن مثبت RET سلپرکاتینیب باید داده شود.
برای بیماران با جهش VEGF ترکیب شیمی درمانی با اوستین یا سیرامزا استفاده می شود.
برای بیماران با جهش ROS1 انترستینیب سریزوتینب سریتینب استفاده می شود.
در بیمارانی که PDL1 بالاتر از 50 درصد باشد شیمی درمانی با ایمنوتراپی داده می شود. ولی اگر این عدد کمتر از 50 درصد باشد همان شیمی درمانی استفاده می شود.
اگر EGFR یا ALK منفی بود ولی PDL1 بالا بود کترودا یا تسنتریک برای لاین اول درمان توصیه می شود. این بیماران البته می توانند شیمی درمانی هم بگیرند.
جهش های EGFR :
کنسرهایی که EGFR دارند معمولا خصوصیت متاستاتیک دارند پیش آگهی بد دارند و به درمان مقاوم هستند. جهش EGFR در 16 درصد از این نوع سرطان ها دیده می شود. اغلب در 80 درصد در ادنوکارسینوم ها که هرگز سیگار نکشیدند و در 70 درصد خانم می باشند دیده می شود. بنابراین دانشمندان معتقدند که اسکرینینگ EGFR در صورتی که مقدور باشد برای سرطان ریه باید انجام شود. این جهش در بیماران قلبی آدنوکارسینومی در 10 درصد دیده می شود ولی در آسیایی ها 50 درصد. همچنین در ادنوکارسینوم غیر موسینی بیشتر دیده می شود. حدود 2.7 بیماران اسکوآموس این جهش را هم نشان می دهند.
در 2013 آفاتینیب برای بیماران این سرطان ها با EGFR با اکسون 19 افتاده و 21 جایگزین شده با L858R تصویب شد. به عنوان خط اول درمان. این بیماران با این دارو 11 ماه PFS داشتند در مقابل 7 ماه با شیمی درمانی. در سال 2018 سه تا جهش غیر مقاوم شامل ( L81U – G71X – S768I ) شناخته شدند و در نتیجه در بیماران سرطانی سلول غیر کوچکی متاستاتیک این داروها برای این جهش ها هم داده می شوند.
مطالعه بر روی دو تا از شایع ترین جهش های EGFR که شامل افتادگی اکسون 19 یا L858R انجام شده است نشان می دهد که آفاتینیب به بیماران 14 ماه PFS می دهد در مقابل 7 ماه شیمی درمانی. اگر بیمار شیمی درمانی با اساس پلاتینیوم گرفته و سرطان اسکوآموس متاستاتیک دارد می توان به بیمار آفاتینیب داد. شایع ترین عارضه جانبی آفاتینیب اسهال، استفراغ، 2 درصد کاهش پتاسیم می باشد. البته پنومونی می تواند در 40 درصد از بیماران اتفاق بیفتد.
جفیتینیب در بیمارانی که متاستاتیک هستند و افتادگی اکسون 19 دارند یا اکسون 21 L858R به عنوان داروی خط اول داده می شود.جفیتینیب در سال 2012 برای بیماران متاستاتیک تصویب شد البته در 50 درصد از بیماران فقط جواب می دهد جواب متوسط آن شش ماه است.
یک مطالعه بزرگ آسیایی نشان داد که اگر جفیتینیب با شیمی درمانی کربوپلاتین/ پکلیتاکسل استفاده شود به عنوان خط اول جواب 67 درصد می شود. و متوسط جواب به 10 ماه افزایش می یابد.
مطالعه دیگر در آمریکا اما نشان داد که این دارو روی ادنوکارسینوم تاثیر زیادی ندارد برای کسانی که شیمی درمانی اولشان مقاوم بوده است. البته آنهایی که سیگاری نبودند و آسیایی هستند بهبود زنده بودن تا نزدیک 9 ماه نشان داده است.در مطالعه دیگری هم روی بیماران ادنوکارسینوم که سیگاری نبودند و آسیایی بودند جفیتینیب با کربوپلاتین / پکلیتاکسل مقایسه شد و تغییرات چندانی دیده نشد.
ارلوتینیب در بیمارانی که بعد از شیمی درمانی عود کرده اند و افتادگی اکسون 19 و جابه جایی اکسون 21 داشتند به عنوان خط دوم دارو و در 2016 حتی خط اول دارو تصویب شد.در مطالعه ای در چین بین این دارو و شیمی درمانی مقایسه شد و این دارو 13 ماه PFS به بیماران داد در مقابل 4 ماه شیمی درمانی. در مطالعه ای هم در اروپا بهتر بودن ارلوتینیب نسبت به شیمی درمانی در بیماران افتادگی اکسون 19 و جابه جایی اکسون 21 به بیماران نزدیک 10 ماه PFS داد در مقابل شیمی درمانی که 5 ماه . مثل جفیتینیب هیچ سودی در دادن آن با شیمی درمانی دیده نمی شود.
اما در مطالعه ای روی 760 بیمار نشان داد که بیمارانی که روی شیمی درمانی پایه ی سیس پلاتین عود می کنند بهتر است مجددا شیمی درمانی کنند تا اینکه ارلوتینیب داده شود. اما در مطالعه دیگری روی 499 مریض ترکیب ارلوتینیب با رمو سیرومب به بیماران 19 ماه PFS داد در مقابل کسانی که فقط ارلوتینیب گرفته بودند بنابراین ترکیب این دو تصویب شده است.
تگریسو، یک مهارکننده غیر قابل برگشت EGFR-TKI می باشد و در بیمارانی که جهش EGFRT790M مقاوم دارند و چه آنهایی که EGFR حساس دارند در سال 2017 تصویب شد. در مطالع روی 556 بیمار با EGFR حساس و مرحله متستاتیک تگریسو با داروهای EGFRTKI (جفیتینب و ارلوتینب) مقایسه شد. تگریسو توانست به بیمار 38 ماه PFS بدهد در مقابل 31 ماه بیمارانی که داروهای دوم گرفته بودند.تگریسو همچنین برای بیمارانی که عود کرده اند استفاده می شود.
داکومیتینیب، که در یک مطالعه به بیمار 34 ماه در مقابل جفیتینیب 26 ماه عمر داد.
ستیکسومب، یک آنتی بادی است که به گیرنده EGFR وصل می شود و در سرطان های روده ای و همچنین اسکوآموسی سر و گردن داده می شود. اگر سیتوکسیمب با شیمی درمانی داده شود پاسخ از 29 به 36 درصد افزایش می یابد و میزان متوسط زندگی هم 11 ماه نسبت به 10 ماه شیمی درمانی است.
در بیماران سرطان اسکوآموس شیمی درمانی با نکیتومومب توصیه می شود اگر جهش EGFR داشته باشد این دارو یک آنتی بادی است که به یک EGFR وصل می شود در سال 2015 این دارو برای سرطان اسکوآموسی با شیمی درمانی تصویب شد. و زندگی OS از 9.9 به 11.5 افزایش یافت.
پمبرولیزومب، یک مهارکننده PD1 می باشد و در سال 2018 با عنوان داروی خط اول برای سرطان های اسکوآموسی متاستاتیک تصویب شد.
5 درصد از بیماران سرطان سلولی غیر کوچک تغییرات LKA دارند اکثرا سریزوتینب در این بیماران استفاده می شود.بیمارانی که سریزوتینب می گیرند متوسط پاسخشان 41 تا 48 هفته می باشد. مطالعات نشان می دهد سریزوتینب از شیمی درمانی مهم تر است. پی اف اس متوسط با سریزوتینب 7.7 ماه است با شیمی درمانی 3 ماه.
باریگاتینب، بعد از 8 ماه از نظارت توانست نزدیک 14 ماه پاسخ متوسط داشته باشد.
بیمارانی که سریزوتینب را نمی توانند تحمل کنند سریتینب داده می شود. و PFS هفت ماهه می دهد.سریتینب همراه با شیمی درمانی PFS 16.6 ماه می دهد در مقابل شیمی درمانی تنها که 8 ماه است. متوسط زمان پاسخ 24 ماه است در مقابل 11 ماه شیمی درمانی.
الکتینب، در یک مطالعه الکتینب با سریزوتینب مقایسه شد. PFS متوسط در الکتینب 26 ماه در مقابل 10 ماه در سریزوتینب. پاسخ ORR در الکتینب 79 درصد بود در مقابل 72 سریزوتینب. در ژاپن هم مقایسه بین الکتینب متوسط PFS 26 ماه در مقابل 10 ماه برای سریزوتینب بود.
دسته داروهای مهارکننده PD1 :
در ابتدا باید بدانیم PD1 روی سطح سلول های CD8+TCELLS و سلول های سرطانی که لیگاند PD1 را دارند ( PDL1 ) می تواند باعث غیر فعال شدن TCELL ها شده و از دست آنها فرار کند در نتیجه مهار کننده های PD1 به آن رسپتورها وصل می شود و مانع می شوند که لیگاند PD1 به آنها بچسبند و در نتیجه تی سل ها فعال می شوند و به سلول های سرطانی حمله می کنند و آنها را از بین می برند.
- نیولومب یا آپدیوو ، در سال 2015 تایید شد و ویک آنتی بادی بر علیه PD1 می باشد در حال حاضر یک آپشن در بیمارانی است که سرطان های سلول غیر کوچکی شامل اسکوآموس سل کارسینوما می باشد. در یک مطالعه این دارو با دوسه تاکسل در بیماران متاستاتیک اسکوآموس سل بعد از یک سال زندگی در این گروه 42 درصد بود و در گروه دوسهتاکسل 24 درصد بود. میزان پاسخ به این دارو 20 درصد بود در مقابل داروی دوم که 9 درصد بود. متوسط PFS در این دارو 3.5 ماه در مقابل 2.8 ماه در داروی دوسه تاکسل بود. در سال 2020 بیماران سرطانی سلول غیر کوچکی متاستاتیک که PDL1>= 1% و EGFR یا ALK آنها منفی بود روی 793 بیمار آزمایش انجام شد که متاستاتیک بودند و یا داروی ضد سزطان دریافت کرده بودند وسرطانشان عود کرده بود، ترکیب نیولومب با ایپیلیمومب با شیمی درمانی با اساس پلاتینوم مقایسه شد. گروه اول OS1 ماه داشتند گروه دوم 14.9 ماه بود.
- PEMBROLIZUMAB یک دارویی است که برای بیماران سرطانی متاستاتیک با خصوصیت مهار کنندگی PD1 تصویب شد. در یک مطالعه روی 495 نفر پاسخ متوسط آن 20 درصد بود.البته در آنهایی که PDL1 بالایی داشتند پاسخ متوسط 45 درصد بود و طول متوسط پاسخ 12.5 ماه در تمام پاسخ دهندگان بود بدون توجه به میزان PDL1 در سرطان.متوسط عمر بیماران در کسانی که قبلا دارو گرفته بودند و بیماری عود کرده بود 9.3 ماه و برای کسانی که قبلا داروی ضد سرطان نگرفته بودند 16.2 بود. در سال 2016 بیمارانی که PDL1 بیشتر از 50 درصد داشتند و رسپتورهای دیگر منفی بود متوسط PFS3 ماه در گروهی که این دارو را می گرفتند در مقابل 6 ماه در کسانی که شیمی درمانی می گرفتند. در سال 2019 بیماران مرحله 3 که نمی توانستند جراحی کنند یا شیمی درمانی با رادیوتراپی بگیرند و همچنین بیماران متاستاتیک که PDL1 آنها بیشتر از یک درصد بود و رسپتورهای دیگر منفی بود این دارو با شیمی درمانی پلاتینوم مقایسه شد.در مجموع طول عمر این بیماران با داروی بالا زیاد شده بود. در سال 2017 هم این دارو در بیماران سرطان غیرکوچکی متاستاتیک با پمترکسید به اضافه کربوپلاتین بیماران داده شد و پاسخ از 29 درصد به 55 درصد افزایش پیدا کرد. آنهایی که این دارو را با شیمی درمانی گرفته بودند حداقل 6 ماه یا بیشتر جواب گرفتند در مقابل آنهایی که فقط شیمی درمانی گرفته بودند 81 درصد همچین PFS از 8.9 ماه در شیمی درمانی تنها به 13 ماه با گروهی که این دارو اضافه شده بود افزایش پیدا کرد. در یک مطالعه دیگر در بیمارانی که متاستاتیک بودند وقبلا شیمی درمانی گرفته بودند و PDL1 حداقل 1 درصد یا بالاتر داشتند این دارو باعث افزایش طول عمر از 10 ماه در دوز 2 میلیگرم به ازای هر کیلو و 12 ماه به ازای 10 میلی گرم به ازای هر کیلو در مقابل 8.5 ماه با دوسه تاکسل. در مطالعه دیگر بیمارانی که 200 میلی گرم از این دارو هر سه هفته برای 4 سیکل گرفتند در بازوی بیماران این دارو زندگی 12 ماهه69 درصد و در بازوی پلاسبو 49 درصد بود.ترکیب این دارو با پکلیتاکسل در بیماران متاستاتیک اسکوآموس تصویب شد و می تواند موجب افزایش طول عمر تا نزدیک 16 ماه بشود در مقابل 11 ماه شیمی درمانی تنها.
- اتزولیزومب، یا تسنتریک این دارو که یک آنتی بادی ضد PDL1 می باشد موجب افزایش طول عمر به مدت 4.2 ماه در مقایسه با شیمی درمانی تنها در بیمارانی که رسپتورهای دیگر ندارند.در سال 2020 بیمارانی که متاستاتیک بوده اند و PDL1 بالای 50 درصد داشتند (TS>=50% ) یا IC>=10% از تومورها باشد تصویب شد. و باعث طول عمر متوسط 20 ماهه در مقابل 13 ماهه در بازوی شیمی درمانی تنها شد.
- دوروالومب، این دارو باعث PFS8 ماه در مقابل 5.6 ماه و متوسط زمان تا مرگ 23.2 ماه در مقابل 14.6 ماه شد.
- داروی بعدی هم به نام فیجیتومومب، در درمان تومورهای متاستاتیک تصویب شده است .
داروهای مهار کننده BRAF هم باید در بیماری های متاستاتیک مورد نظر باشد.در یک مطالعه این دسته از داروها به طور متوسط 63 درصد جواب در بیماران متاستاتیک داشتند با متوسط درمان 9 ماه. داروهای دسته ی دیگر مهارکننده های RET هستند و در بیماران سرطانی سلول های غیر کوچکی متاستاتیک و با جهش RET- FUSION استفاده می شود.