Article Index
پاتوفیزیولوژی آسم شامل التهاب راههای هوائی ، انسداد جریان هوا هر چند وقت یکبار ، ادم راههای هوائی ، ترشحات موکوسی در راههای هوائی که در انسداد راههائی هوائی و واکنش بیش از حد راههای هوائی دخالت دارند میباشد. درجاتی از ارتشاح سلولهای تک هسته ای ، ائوزینوفیلی، ترشحات موکوس، و دسکواموشن اپیتلیوم ، هیپر پلازی عضلات صاف ، و در نهایت تغییر ساختمانی در راههای هوائی یا رمودلینگ وجود دارد.
واکنش بیش از حد راههای هوائی به عوامل محرک خارجی و داخلی در آسم دیده میشود. این بخاطر تحریک مستقیم سلولهای عضلانی صاف اطراف راههای هوائی و تحریک غیر مستقیم بوسیله مواد فعال فارموکولوژیک که از ماست سل ها و نورون های حسی بدون میلین ترشح میشوند ایجاد میشوند. درجه واکنش بالای راههای هوائی با شدت علائم آسم همخوانی دارد و بهمین دلیل اسپیرومتری با پاسخ راههای هوائی به برونکودیلاتورها باید تست شود. تست واکنش راههای هوائی به ورزش هم در برونکواسپام ناشی از ورزش باید تست شود.
راههای هوائی شامل آنهایی که غضروف دارند ،برونکوس های ممبرانوس ( که این دو فضای مرده راتشکیل داده و در مقاومت راههای هوائی نقش دارند) و برونکوس های که می توانند مبادله گازها را انجام دهند که بنام برونشیول های تنفسی و مجاری آلوئولار می باشند. کوچکترین راههای هوائی که در تبادل گازها شرکت نمی کنند برونشیول انتهائی گفته میشوند و قطری در حدود نیم میلیمتر دارد. راههای هوائی کوچکتر از 2 میلی متر به راههای هوائی کوچک معروف اند. رسپتور های که با محرک ها و کشش تحریک میشوند بر روی عضلات صاف راههای هوائی مثل اعصاب حرکتی کولونرژیک می باشند.
متاسفانه درمان های ضد التهابی کنونی در آسم بنظر نمی رسد که از پیشرفت بیماری جلوگیری کنند. پاتوفیزیولوژی آسم شامل 1. التهاب راههای هوائی 2. انسداد گاه بگاهای راههای هوائی و 3. پاسخ بیش از اندازه راههای هوائی است.
1. التهاب راههای هوائی : لنفوسیت های T نقش مهمی در تنظیم التهاب راههای هوائی دارند. سلولهای فیبروبلاست ، آندوتلیال و اپیتلتال درمزمن شدن بیماری دارند. در مطالعه ای تجمع و استقرار جمعبت ماست سل ها در بسیاری از افراد دیده شدند ولی در آسمی ها ماست سل های کیمازمثبت و افزایش پرستاگلادین D2 در شدت بیماری نقش مهمی دارند. التهاب مزمن راههای هوائی با افزایش واکنش برونش ها که منجر به اسپاسم و علائم مشخص آسم شامل خس و خس ، تنگی نفس ، و سرفه درزمان تماس با آلرژن ها ، ویروس ها ، هوای سرد و ورزش میشوند ، ارتباط دارد. در برخی بیماران آسمی مزمن بعلت تغییر ساختمانی راههایی هوائی و ریمدلینگ ، هیپرپلازی عضلات صاف ، افزایش کلاف عروقی در محل ، و فیبروز زیر اپیتلیال که در بیمارانی که درمان نشده اند موجب میشود برگشت پذیری راههای هوائی دیده نشود یا کم دیده شود. التهاب راههای هوائی ناشی از بهم خوردن بالانس Thلنفوسیت های نوع 1و 2 میباشد. نوع 1 این لنفوسیت ها IL2 و IFN-alfa ترشح می کنند و در ایمنی سلولی نقش دارند. نوع 2 این لنفوسیت ها IL4; IL-5;IL-6;IL9 و IL-13ترشح می کنند که ایمنی هومورال را ایجاد می کنند و این بخصوص در مورد IL13صادق است.
2. انسداد راههای هوائی : بعلت برونکواسپاسم، ادم راههای هوائی ، ترشح موکوس و ایجاد موکوس پلاگ ، و در نهایت تغییر آناتومی راههای هوائی ایجاد میشود. برونکواسپاسم پاسخ اولیه یک حمله آسمی است که توسط ترشح IgE ایجاد میشود.ادم راههای هوائی بین 6 تا 24 ساعت بعد از تماس با آلرژن ایجاد میشود و تحت عنوان پاسخ دیرس آسمی شناخته میشود. موکوس پلاگ ممکن است چندین هفته طول بکشد تا از بین رود. و ریمدل ینگ راههای هوائی هم بعلت التهاب مزمن ایجاد شده و بر روی پاسخ برگشت پذیری راههای هوائی موثر است. انسداد راههای هوائی ممکن است هیپرانفلاسیون یا پر هوائی ریه را ایجاد کند.
3. پاسخ بیش از حد راههای هوائی: انسداد راههای هوائی موجب پر هوائی ریه و عملا بالا رفتن TLC می شود. این هم میتواند مفید باشد و قطر راههای هوائی را افزایش داده و مقاومت راههای هوائی را کم کند و هم می تواند مضر بلشد ، چرا که با افزایش حجم ریه میزان توانایی بیمار برای تغییر حجم ریه و یا بعبارتی Vt کم میشود. از آنجائکه حجم مرده حتی ممکن است در ریه باد کرده بیشتر شود ، همه یا بخش مهمی از حجم جاری توسط حجم مرده اشغال میشودو میزان حجم رسیده به آلوئول کم میشود. این باعث هیپو ونتیلاسیون ریه و تبعات آن میشود. همچنین باید دانست که مقاومت راههای هوائی در ریه در همه جای ریه یکسان نیست و این باعث باعثmismatch V/Q میشود. جاهای که هوا نمی رسد باعث وازوکانستریکشن عروق ریه میشود که پاسخی است که هیپوکسی آلوئولی. در اوایل حمله بعلت هیپر ونتیلاسون CO2 هم کم میشود. اما با بوجود آمدن تغییرات فیزیولوژیک ذکر شده کم کم CO2 طبیعی و بالا می رود که علامت بدی است. بعلت تغییرات بالا ابتدا آلکالوز و در نهایت و در صورت عدم درمان اسیدوز متابولیک و تنفسی میشود. اسیدوز متابولیک نتیجه افزایش مصرف اکسیژن و کاهش بازدهی قلب و کم شدن خون رسانی به بافت ها ایجاد میشود.
تریاد حساسیت به آسپرین ، آسم و پولیپ بینی در حدود 5-10% از بیماران آسمی اتفاق می افتد. اغلب بیماران در دهه سوم و چهارم زندگی اتفاق می افتد. حمله ممکن است استفاده از یک دوز اتفا ق بیوفتد و همراه است با آبریزش بینی و قرمزی چشم و برافروختگی سر و گردن باشد. این مسئله در استفاده از سایر داروها ی ضد التهابی غیر استروئیدی هم ممکن است اتفاق بیوفتد و علت آن افزایش ائوزینوفیل و لوکوترین ها میباشد. حتی استفاده از استامینوفن هم ممکن است این حملات را ایجاد کند. درمان استفاده نکردن این دارو هاست ولی آنتاگونیست های لوکوترین مثل منتولوکاست در درمان بیمارانی که باید آسپرین را ادامه دهند موثر دیده شده است.
بیماران آسمی سه برابر دیگران ممکن است ریفلاکس داشته باشند. و این در حالی است که به 24% ممکن است علائم آن را نداشته باشند. ریفلاکس علت تعیین کننده ای در 64% از موارد آسمی است.
فاکتورهای شغلی
10-15% موارد از آسم ها نقش دارند. شغل های مثل کشاورزی ، رنگ زدن ، سرایداری، و کار در کارخانه پلاستیک از نمونه های بارز اینها هستند. تقسیم بندی این نوع آسم ها می تواند بر اساس دخالت ایمنی بدن بعد از مدت ها تماس با ماده آلرژن باشد و یا بدون دخالت ایمنی که خود آن به دو نوع تقسیم میشود ، Irritant induced Asthma مثلاچندین مرتبه در تماس بودن اسید ، دود، بخار، آمونیوم ، اسید سولفوریک، استیک ، مواد تمیز کننده ، کلرین، ید و ایزوسیاند اتفاق میافتد و یا اینکه علائم در عرض چند ساعت از تماس با مقدار انبوهی از مواد محرک مثل حادثه حمله تروریستی به مرکز تجاری در نیویورک رخ میدهد، Reactive airways dysfunction syndrome( RADS) . مواد آلرژن شامل مولکول های بزرگ اجزا حیوانات ، مو ، بزاق ادار آنها، ماهیو خرچنگ ، آرد و سریال ها، آنزیم ها و جانوران میکروسکوپی ، لاتکس ، که اینها خود به تنهایی می توانند IgEتولید می کنند و یا ملکول های کوچکاند که بعنوان هاپتن عمل می کنند مثل اسید آنهیریک ، مواد تمیز کننده ، ایزوسیانید که در کارخانجات پلاستیک و اسپری های رنگ ، سرو و کاج، سلمانی ، می باشند. برای تشخیص می توان PEFR را در حین کار چهار بار در روز برای دو هفته با دو هفته در حین استراحت و خارج ازکار مقایسه کرد.
ویروس ها مثل رینوویروس هم در حین طفولیت یک ریسک فاکتور خس خس در حین سن قبل مدرسه و آسم کودکی است. Human rhinovirus C , HRVC در اغلب کودکانی که بعلت آسم به اورژانس مراجعه کردند در یک مطالعه وجود داشت. اغلب کودکانی که آسم کودکی دارند یک تماس با ویروس را قبلا داشته اند. ویروس های مثل RSV, ؛ مایکوپلاسما پنومونیا و یا کلامیدیا .
50% از بیماران سینوزیت هم دارند. مهمترین عامل ایجادحملات آسمی سینوزیت می باشد. درمان این عامل موجب کاهش التهاب راههای هوائی میشود.
برونکواسپاسم ناشی از ورزش غالبا اغماض میشودو آسم مخفی ممکن است در 50% بیماران وجودداشته باشد. از دست رفتن آب وحرارت طی ورزش بعلت تنفس ازطریق دهان عامل برنواسپاسم راههای هوائی در طی چند دقیقه پس از ورزش میشود. گرچه مطالعات روی لاواژ افزایش عوامل التهابی را نشان نداده است.
عفونت با میکروباکتریم توبرکولوزیز ،سرخک ، و هپاتیت A و زندگی در مناطق روستای ، تماس با بچه های دیگر و مصرف کمتر آنتی بیوتیک باعث کاهش شیوع آسم میشود.
ارتباطی بین چاقی و اختلال متابولیسم چربی و قند وجود دارد. چاق شدن در دوران طفولیت باعث افزایش ریسک ظهورعلائم آسم میشود.
شیوع آسم بین 5 تا 10% می باشد و شیوع اسپاسم راههای هوائی بین 3 تا 10% میباشد. شیوع آسم در پسر ها دو برابر دختر هاست تا زمان بلوغ که شیوع آسمی در هر دو جنس برابر میشود. شیوع آسم در افراد خیلی جوان و خیلی پیر بیشتر است . دو سوم از آسمی ها زیر 18 سال تشخیص داده میشوند. تقریبا نیمی از بچه های با تشخیص آسم درربزرگسالی علائم آسم و خود آسم از بین می رود.
احتمال مرگ و میر در آسمی ها شامل
· عملکرد ریه پایین
· فقر
· درمان بد آسم
· جوانها
· سیگار کشیدن
· سن بالاتر 40 سال
· ائوزینوفلی
· FEV1 بین 40-69%
· برگشت پذیری بالا
بیمارانی که آسمشان بخوبی کنترل نمیشود ، راههای هوائی آنها رمودلینگ میشوند که باعث میشود مزمن شدن علائم و مقاوم شدن به درمان میشود.
ویزینگ در مراحل اولیه بیمار فقط در پایان بازدم است، ولی همین طور که شدت بیمار زیاد میشود خس خس در تمام طول بازدم شنیده میشود. در مراحل شدیدتر خس و خس در طول دم هم شنیده میشود. و در مراحل وخیم هیچ صدایی شنیده نمیشود.
سرفه ممکن است تنها علامت آسم باشد. معمولا خشک و غیر حمله ای است. بخصوص در آسم ایجاد شده توسط ورزش سفت شدگی قفسه صدری ممکن است تنها علامت بیماری باشد. آسم شایعترین علت ایجاد پنومونی های متعدد در بچه ها است.
در طول ورزش برای ده دقیقه اول برونکودیلاتاسیون دیده میشود. سپس در آسم ورزشی برونکواسپاسم بوجود می اید. اگر ورزش کوتاهتر از ده دقیقه باشد علائم ممکن است تا 5-10 دقیقه بعد از کامل شدن ورزش ایجاد شود. هر چه ورزش سنگین تر باشد حملات هم شدید تر میشوند.
معمولا هوای سرد و خشک علائم شدید تری نسبت به هوایی گرم و مرطوب ایجاد می کند. برای همین شنا درراین بیماران بهتر تحمل میشود و در واقع شنا موجب بهبود عملکرد ریه و کاهش علائم آسم بخصوص در کودکان میشود.
NADPP اهمیت موارد
· علائم اپیزودیک انسداد راههای هوائی
· انسداد حداقل بطور نسبی برگشت پذیر باشد
· ودیگر بیماری های ریوی رد شده باشد را مورد تاکید قرار می دهد.
خصوصیات آسم وخیم :
· بیمار در حال استراحت تنگی نفس دارد
· قدرت غذا خوردن ندارد
· نمی تواند یک جمله را تمام کند و با کلمات جداگانه صحبتدمی کند
· تعداد تنفس بیشتر از 30 عدد می باشد
· عضلات کمی اطراف و بالا ی قفسه صدری استفاده میشود
· فضای بالای استرنوم در هنگام دم تو می رود
· ضربان قلب بیشتر از 120
· خس و خس در هر دو مرحله دم و بازدم بلند شنیده میشود
· پالسوس پارادوکسوس وجود دارد
· اشباع اکسیژن زیر 91% در فضای اتاق می باشد
· بیمار در حالت نشسته به جلو و تمایل دارد تورسو را ساپرت کند ، زیشن تری پود
آسمی که ممکن است هر لحظه ایست تنفسی کند
· بچه ها خواب آلود میشوند ولی بزرگسالان تا نارسايی تنفسی مقاومت می کنند
· حرکات متناقض شکمی و قفسه صدری وجود دارد
· خس خس ممکن است دیگر شنیده نشود
· برادی کاردی و هیپوکسمی ممکن است وجود داشته باشد
· حتی پالسوس پارادوکسوس هم ممکن است وجود نداشته باشد
· تعریق زیاد کم کموظاهر میشود
· دی اکسید کربن بالا می رود بعلت کاهش تهویه
· بیمار مظطرب است و دائما می گوید نمی توانم نفس بکشم، سیم های را می کشد
علائم شبانه آسم بین 4 تا 6 صبح به حداکثر میرسد
تقسیم بندی آسم
· هر از گاهی ، علائم کمتر از دوبار در هفته، حملات کوتاه ، علائم شبانه کمتر از دو بار در ماه ، علائم بین حملات وجود ندارد و FEV1 بزرگتر از 80% ، PEFRتغییراتش در طول روز و بین روزها کمتر از 20%است.
· خفیف : علائم کمتر3-6 بار در هفته، حملات کوتاه ولی محدود کننده فعالیت روزانه، علائم شبانه 3-4 بار در ماه FEV1 بیشتر از 80%و تغییرات PEFR بین 20-30%
·
· متوسط دائمی : علائم هر روزه، حملات مختل کننده فعالیت ، حمللت شبانه بیشتر از 5 بار در ماه ، FEV1 بین 60-80% و PEFR با تغییر پذیری بیشتر از 30%
· شدید دائمی . علائم ممتد آسم ، علائم شبانه متعدد، FEV1 کمتر از 60% ، و PEFR تغییر پذیری بیشتر از 30%
· هر بیماری می تواند در زمان های مختلف با شدت مختلفی بروز کند
· در تشخیص افتراقی نقص عملکرد تار های صوتی ، علائم با تنفس های تند و عمیق، یا خنده و صحبت ممکن است کم شود .در 28% صاف شدن لوپ دمی هم دیده میشود.
· میگرن ریوی، علائم آسم متعدد، درد پایین کمر که به شانه می زند، آتلکتازی یک لوب یا سگمانت ریه، و سردرد منطق ای، علت هم همان پاتوفیژیولوژی آسم همره با ترشحلت غلیظ منجر به کولاپس لوبی
· ائوزینوفیل بالای 4% یا بالاتر از 300 تشخص آسم را مطرح کند
· IgEبالاتر از 100 در بیماران آلرژیک از جمله آسم اغلب اوقات دیده میشود
· کاهش اکسیژن با ندازه 4-10 میلی متر با بتا آگونیست ها بعلت افزایش V/Q mismatch دیده میشود
· کاهش FEV1 بمیزان بیشتر از 15% بعد از 6-10دقیقه ورزش و با گذشت 15-20 دقیقهداز ورزش مثبت است
· استفاده از 4میلی بر میلی لیتر یا کمتر متاکولین برای کاهش 20% در FEV1 علامت پر فعالی راههای هوائی است . در صورت ی که FEV1 کمتر از 65-70% باشد نباید این تست انجام شود.
· تست NO برای پاسخ به درماندبا استتروئید هایراستنشاقی بکار می رود و می تواند گایدی باشد جهت کمتر استفاده کردن این دارو های استنشاقی
· ناهنجاری های سینوس بهر حال در 85% موارد آسمی دیده میشود
· حداقل سه ماه درمان برای ریفلاکس ممکن است نیاز باشد
· یافته های در HRCTشامل برونکیال وال تیکنیگ، ندول های سنتری لوبولار بعلت موکوس پلاگ، و ندول هلی آسینار بعلت التهاب و آتلکتازی میباشد.
· ارتشاح ائوزینوفیلی دددر بافت یافته هیشگی است
· اگر بیمار بگوید که بیشتر از دو روز هفته از سابوتامول استفاده می کند باید دارو جدیدی مثل اسپری استروئیدی اضافه کرد.
· استفاده از ااسپری های استروئیدی بر استفاده از آنتی لوکوترین هاا ارجح است. بخصوص در آسم متوسط به بالا
· اگر درمان سه ماه آسم خوب باشد باید شروع به کمتر کردن دوز دارو ها شود و بیمار بعد از ااین تغییر در 2-4 هفته بعد دوباره باید چک شود.
· 15 دقیقه گرم کردن ، قبل از ورزش مناسب است برای آسم تشدید شده با ورزش. 30 دقیقه قبل از ورزش سالبوتامل می تواانن استفاده کرد. اگر سالمترول استفاده شود 90 دقیقه قبل از ورزشش استفاده شود.
· در افرادی که علائم آسمی دائمی دارند علیرغم درمان باید تست پوستی وو یا خونی آلرژن ها انجام بگیرد. تا از برخورد با آن آلرژن اجتناب شود. باید سیگار هم قطع شود. برخی آلرژن ها مثل موهای گربه حتی بعد از کنار گذاشتن آنها تا ماها می مانند.
· در آنها یی که استعداد ژنیتیکی آسمی در فامیل وجود دارد ، پرهیز کودک ددر سال اول خیلی کمک می کند به جللوگیری ازظهور آسم در کودکی و بزرگسالی.
· تلاش باید بر روی آلرژن های خانه باشد چرا که 30-60% از زمان ها در خانه سر شود. باید گرد و خاک ازخانه پاک شود و جارو برقی زده شود. می توان در هنگام جارومی توان از ماسک استفاده کرد.اگر امکانش باشد به طبقات بالا منتقل شوند. دستگاهای یونیزه کننده خانه ارزشی ندارند.
· جانواران میگروسکوپیی در پارچه ها هستند در نتیجه تصفیه کننده ها ی هوا ارزشی ندارد. باید از پوشش های غیر قابل نفوذ استفاده کرد برای لحاف، تشک، بالش، و پوشش های رختهخواب را در آب داغ شست. باید قالی ها از اتاق خواب برداشته شوند، باید اسباب اثاثیه مبلمانه شده کم باشد ، پرده ها کم باشد، و لباس های در کمد گذاشته شود . در مورد اثر این موارد روی رینایتیس آلرژیک مطالعات کافی وجود ندارد.
· در مورد حیوانات ، بخاطر سایز خیلی کم ، بین 1-20 مایکرومتر حتی ماسک های ی مثل n95 هم اثر ندار د. ولی چون این آنتی ژن ها در هوا هستند شاید ماشین ها فیلتر دار موثر باشند. باید حداقل حیوان را خارج از خانه یا حداقل خارج از اتاق خواب قرار داد. استفاده از پوشش های غیر قابل نفوذ و شستشوی سگ و گربه دو بار در هفته توصیه میشود. آلرژن های این حیوانات تا شش ماه می تواند باقی بماند. در مورد سوسک باید از سم استفاده شود، شرایط خانه بهبود یابد ، غذا در یخچال گذاشته شود و غذا بیرون گذاشته نشود. پاک کردن آلرژن ها بطور کامل در مورد سوسک غیر محتمل است.
· در مورد قارچ بطور تجربی بنظر می رسد خیلی کمتر از انگلستان موضوع مهمی باشد و آن هم بعلت خشک و گرم بودن شرایط آب و هوائی کشور ماست. در شمال ایران شاید شیوع بیشتری داشته باشد ، باید قالی ها را برچید ، کاغذ دیواری های کهنه را عوض کرد ، دیوار ها را با سفید کننده ها شست.
· اجتناب از گرده ها واقعا سخت است.وماسک های فیلتر دار معمولا تا ذرات 100 میکرومتری را فیلتر می کنند و گرده ها سایزی بین 1-100 میکرو متر دارند. ماسک یکبار مصرف اصولا برای اجتباب از آنتی ژن ها بی ارزش اند . تنها استفاده آنها می تواند برای جلوگیری از ترشحات بیمار مثلا ویروسی باشد و یا جهت جلوگیری از ترشحات بیمار و اجتناب از بیماری واگیر دار. بهر حال می توان از دستگاه های تصفیه هوا در داخل خانه و در ماشین مجهز به AC ، بستن پنجر ها، نرفتن بیرون در وسط روز یا بعد از ظهر که گرد و خاک در بیشترین غلظت است و استفاده از ماسک جهت اجتناب از ذرات بزرگ و هنگام گل کاری و یا چمن زدن.
· در مورد ایمنوتراپی بحث ها مختلف اند ، و موافق ان و مخالفان خود را دارد. اول باید بیمار علیرغم استفاده از ماکزیمم دارو ها هنوز علامت دار باشد. دوم مثلا بیمار به چمن و گل و گیاه حساسیت نشان می دهد در طول تست. ولی باید در زندگی بیمار هم نشان داده شود که بیمار در مواجهه با آلرژن ها علامت دار میشود. علائم آسم در همه طول وجود داشته باشد. بیشتر در آسمی هایی که رینیت آلرژیک این بیماری موثر است. مطالعات نشان می دهد این درمان در کاهش علائم آسم و رینیت موثر است. همچنین حساسیت به آلرژن های جدید را کم می کند. باید اجتناب از آلرژن غیرممکن باشد ، مثلا آلرژی به درخت، آلرژن در بیشتر طول سال وجود داشته باشد و علائم آسم درمان نشده یا فقط نسبی درمان شده است. استفاده از این درمان در افراد حساس به زنبور اجباری است. بیمارانیزکه بتا بلوکر استفاده می کنند و یا در حمله آسمی هستند باید اجتناب شود. وسایل احیا بیمار در صورت وقوع آنافیلاکسی به واکسن وجود داشته باشد. ایمونوتراپی زیر زبانی هم موثر است و درمانی است که میشود در خانه هم انجام گیرد. احتمال وقوع وقایع تهدید کننده در بیماران ی که تزریق زیر جلدی انجام می دهند یک در 300-500 است.و معمولا در عرض سی دقیقه اول تزریق رخ می دهد.
· استفاده از آنتی بادی IgG ضد IgE موجب کاهش مرحله التهابی بیماری که در عرض 6-24 ساعت رخ می دهد تا 90% و ور مرحله برونکواسپاسم را تا 40% کاهش می دهد. بیمار باید بزرگسال باشد و بالاتر از12 ساله داشته باشد ، بیماری متوسط تا شدید باشد ، ، علائم کنترل نشود ، و در همه فصول بیماری وجود داشته باشد. IgE باید بین 30 تا 700 باشد و بیمار از 150 کیلو بیشتر نداشته باشد.Omalizamab باید هر 2-4 هفته زیر جلدی زده شود. درمان بین 6100تا 36000 دلار در سال خرج دارد.